癌細胞“殺手”現(xiàn)真容 新成果將指導抗癌新藥開發(fā)

　　我國科學家在國際上首次以亞納米尺度上描繪出ATR激酶的三維結(jié)構(gòu)，這是一種DNA修復(fù)關(guān)鍵蛋白，通過研究它的結(jié)構(gòu)和響應(yīng)機制，有望阻止癌細胞自我修復(fù)，從而指導抗癌新藥的開發(fā)。《科學》雜志日前發(fā)表了該成果。

　　基因組穩(wěn)定性維持是一切生命活動的基礎(chǔ)。細胞通過不斷分裂來修補和替換受損組織。每一次的分裂都需要重新“復(fù)印”一次細胞的“遺傳藍圖”。隨著DNA的復(fù)制，“錯印”不可避免地發(fā)生了。這種損傷若是置之不理，就會導致細胞的死亡。

　　在人體中有一種名為ATR激酶的蛋白質(zhì)，它像“雷達”一樣時刻警戒，一旦感受到DNA損傷的跡象，就會活化細胞固有的修復(fù)系統(tǒng)。ATR激酶是如何響應(yīng)DNA損傷的，又如何活化修復(fù)系統(tǒng)？解析ATR激酶的活化機制，是現(xiàn)代生命科學領(lǐng)域的核心問題之一。

　　ATR激酶還被視為潛在的癌癥治療靶點。因為與正常細胞相反，腫瘤細胞的一個基本特征是基因組不穩(wěn)定性和易突變，它們通常伴隨著大量穩(wěn)定和修復(fù)基因組DNA的功能缺失，因此癌細胞更依賴ATR激酶修復(fù)自己，ATR及其參與的信號通路對基因組穩(wěn)定以及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和治療至關(guān)重要。此前，大量功能和臨床前的實驗數(shù)據(jù)表明，ATR激酶抑制劑能直接高效殺死腫瘤細胞。目前，國際上已經(jīng)有兩種ATR抑制劑進入了臨床試驗，但是現(xiàn)有抑制劑的特異性和穩(wěn)定性有待加強。闡明ATR激酶調(diào)控機制，有望指導新型癌癥治療藥物的開發(fā)。

　　中國科學技術(shù)大學與南京農(nóng)業(yè)大學的研究人員使用頂級的冷凍電子顯微鏡，在3.9埃(即0.39納米)的精度下構(gòu)建了酵母中的Mec1-Ddc2復(fù)合物的模型，這是相當于接近原子級別精度的三維結(jié)構(gòu)。

　　論文通訊作者、中國科學技術(shù)大學蔡剛教授介紹說，這種復(fù)合物對應(yīng)于人體內(nèi)的ATR蛋白和它的信號通路伴侶蛋白ATRIP。酵母Mec1-Ddc2復(fù)合物和人類ATR-ATRIP復(fù)合物具有高度的保守性，結(jié)構(gòu)相似度高。“我們相信從酵母Mec1-Ddc2復(fù)合物中獲得的信息，能夠幫助闡明人類ATR-ATRIP復(fù)合物的結(jié)構(gòu)和分子機制。”

　　該研究揭示了ATR激酶活性調(diào)控的分子機制和關(guān)鍵調(diào)控位點，該成果不僅揭示了ATR激酶活化的分子機制，具有幫助闡明基因組穩(wěn)定性調(diào)控機制的重大科學意義；同時也揭示了ATR激酶上PRD和Bridge等調(diào)控位點可用于指導新型ATR激酶抑制劑的設(shè)計，為腫瘤治療新型藥物的研發(fā)提供了重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

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